習(xí)慣性流產(chǎn)的免疫療法

　　不可忽視的常見病因：免疫排斥

　　常言道：十月懷胎一朝分娩。而從現(xiàn)代免疫學(xué)的觀點(diǎn)來看，所謂的“十月懷胎”實(shí)質(zhì)上就是母體對(duì)同種異基因HLA半相合合子的適應(yīng)性免疫耐受。據(jù)統(tǒng)計(jì)人類妊娠大約有70%是不成功的，其中50%左右的受精卵在下次月經(jīng)來潮之前就發(fā)生了流產(chǎn)，即所謂臨床前流產(chǎn)。僅20%左右的自然流產(chǎn)可被患者感知或被醫(yī)生確診。真正能夠發(fā)育成熟并正常分娩者僅占人類妊娠的1/4左右，由此可見母孕流產(chǎn)的發(fā)生率是相當(dāng)驚人的。

　　習(xí)慣性流產(chǎn)(abortion)的病因迄今尚未完全明確

　　一般公認(rèn)的相關(guān)病因包括：免疫因素、遺傳因素、內(nèi)分泌因素、子宮解剖異常等。實(shí)質(zhì)上，這些病因在相當(dāng)多的病人中是復(fù)合存在的。本文在此所要闡述的是原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)，又稱之為原因不明復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(URSA)，屬于習(xí)慣性流產(chǎn)中的一大類，據(jù)保守估算該類患者在我國生育期婦女中約有百萬之眾。目前認(rèn)為該癥更主要的是與免疫因素特別是免疫耐受失衡密切相關(guān)，對(duì)該病治療新策略的探索始終是醫(yī)學(xué)免疫學(xué)基礎(chǔ)和臨床產(chǎn)科學(xué)致力于研究并努力攻克的世界性難題。

　　針對(duì)性的治療：主動(dòng)免疫療法

　　自1981年Beer及Taylor創(chuàng)立了對(duì)原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)的主動(dòng)免疫療法后，歷經(jīng)28年國內(nèi)外大量臨床實(shí)踐表明，采用丈夫或第三方淋巴細(xì)胞對(duì)患者進(jìn)行主動(dòng)免疫治療，其成功率可達(dá)55%～100%。這引起圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注，并激發(fā)了人們對(duì)該療法的不斷探索。

　　從免疫學(xué)的角度看，妊娠的成功必須阻止有害的母體免疫反應(yīng)。人們發(fā)現(xiàn)，以細(xì)胞免疫為主的自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等在妊娠時(shí)會(huì)得到一定緩解;而以體液免疫為主的自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡在妊娠時(shí)會(huì)進(jìn)一步惡化。這些都表明，正常妊娠時(shí)，母體是以體液免疫為主的。臨床研究資料也發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)患者的血清中Th1細(xì)胞免疫型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)。因此可以推測(cè)Th2體液免疫型細(xì)胞因子與Th1細(xì)胞免疫型細(xì)胞因子失衡與妊娠失敗有關(guān)，主動(dòng)免疫可以改變這兩種細(xì)胞因子之間的平衡，改變患者病理生理。此外，主動(dòng)免疫誘導(dǎo)體液免疫產(chǎn)生的封閉抗體或因子可阻斷母體對(duì)胎兒的排斥作用，一些免疫效應(yīng)細(xì)胞在原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)中也起重要作用。

　　臨床現(xiàn)狀：操作規(guī)范待加強(qiáng)

　　自1981年出現(xiàn)原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)的主動(dòng)免疫療法以來，美國、德國、日本以及我國北京、上海、廣州在上世紀(jì)80～90年代相繼開展了該療法的臨床應(yīng)用。但由于對(duì)其致病的根本原因未進(jìn)行全面研究與監(jiān)測(cè)，因此就引發(fā)了諸多醫(yī)療單位對(duì)于臨床所報(bào)道的主動(dòng)免疫治療原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)療效及方案的較大爭(zhēng)議，而爭(zhēng)議產(chǎn)生的原因大多與臨床操作不規(guī)范相關(guān)。

　　缺乏特異性診斷指標(biāo)嚴(yán)格來講，體細(xì)胞主動(dòng)免疫治療所適用的患者范圍僅為去除所有已知因素的原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)患者。但在臨床上，常常存在病例診斷不明確，缺乏特異性診斷指標(biāo)的情況。許多臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)在治療前并不進(jìn)行或沒有條件進(jìn)行對(duì)已知病因的嚴(yán)格篩查，或只能進(jìn)行部分原因的篩查，致使諸多非原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)患者接受了體細(xì)胞的主動(dòng)免疫治療，必然會(huì)導(dǎo)致臨床治療的失敗。

　　治療方案不夠完善目前大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)所實(shí)行的體細(xì)胞主動(dòng)免疫治療方案有待進(jìn)一步優(yōu)化，如所采用的免疫原是淋巴細(xì)胞還是單個(gè)核細(xì)胞？淋巴毒抗體是否產(chǎn)生及其效價(jià)如何等等。諸如此類的問題在以往的臨床研究及實(shí)踐中往往被忽視，因而造成了治療方案不科學(xué)、不規(guī)范、不系統(tǒng)，療效相差甚遠(yuǎn)的局面。

　　成功治療關(guān)鍵：嚴(yán)格把握細(xì)節(jié)

　　根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，在規(guī)范診療方案方面如嚴(yán)格遵守下列程序，對(duì)于治療成功大有裨益。

　　1.嚴(yán)格病例篩查。

　　2.對(duì)于入選的患者，仍要對(duì)其進(jìn)行一些相關(guān)的特殊檢查，以進(jìn)一步確定其發(fā)病原因以及下一步的對(duì)癥治療方案。

　　3.免疫原的制備與生物安全性監(jiān)測(cè)，這是主動(dòng)免疫治療首要也是最重要的環(huán)節(jié)。免疫原應(yīng)是現(xiàn)場(chǎng)制備，并對(duì)其質(zhì)量以及生物安全性作出評(píng)價(jià)后方可用于人體免疫治療。

　　4.療效指標(biāo)實(shí)時(shí)監(jiān)督，治療過程中應(yīng)對(duì)療效進(jìn)行了實(shí)時(shí)監(jiān)督，以便了解治療的效果，確定懷孕的最佳時(shí)機(jī)，從而確保妊娠的順利進(jìn)行。

　　5.孕后應(yīng)加強(qiáng)免疫。許多免疫治療失敗均是由于妊娠后不再進(jìn)行免疫治療所引發(fā)的，這是由主動(dòng)免疫治療所產(chǎn)生的胎兒保護(hù)性抗體水平在妊娠后有可能下降而不能繼續(xù)保護(hù)胎兒所造成的。

　　6.輔助治療，如對(duì)于一些年齡偏大或激素水平偏低的患者，在妊娠后要給予相應(yīng)的孕激素來一起確保妊娠的成功。

　　總之，主動(dòng)免疫治療原發(fā)性習(xí)慣性流產(chǎn)的治療技術(shù)不僅涉及臨床婦產(chǎn)科學(xué)，更要涉及免疫耐受、免疫遺傳、分子免疫、細(xì)胞免疫等門類繁多的系統(tǒng)工程。因此，對(duì)于操作團(tuán)隊(duì)和醫(yī)院都有嚴(yán)格要求，需要獲得國家或軍隊(duì)衛(wèi)生管理部門認(rèn)證認(rèn)可。

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